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南方双色球基本走势图:乘風破浪|CAR-T問鼎ASCO臨床腫瘤年度進展

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       當地時間1月30日,美國臨床腫瘤學會(ASCO)發布了《2018臨床腫瘤學進展》(Clinical Cancer Advances)。其中,過繼性細胞免疫療法拔得頭籌,成為年度臨床癌癥進展。


       ASCO在年度報告中提到,經過幾十年的研究,過繼性細胞免疫療法這種強大而獨特的治療方法已被用于某些不可治愈的癌癥患者,開啟了免疫治療新時代。


       2017年8月,FDA批準了第一種過繼性細胞免疫療法,也稱為嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法,以及第一種用于癌癥的CAR-T細胞藥物tisagenlecleucel。2017年10月,FDA批準了第二項CAR-T細胞藥物axicabtagene ciloleucel治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。


過繼性細胞免疫療法


       免疫細胞在人體內尋找任何不屬于細菌,病毒甚至癌細胞的物體。幾乎所有的細胞表面都有MHC-I,CD8+T細胞能識別細胞表面的MHCI+抗原復合物。一旦檢測到入侵者,T細胞就會進行攻擊并去除。


       然而,腫瘤細胞非常狡猾,有許多方法來躲避免疫細胞,避免被免疫細胞攻擊。


       盡管過繼性細胞免疫療法也能提高人體對抗癌癥的免疫力,但它卻是以一種完全不同的方式進行——通過對患者自身的免疫T細胞進行基因重組。在二十世紀八十年代后期,免疫學家實現了基因重組T細胞,現在被稱為CAR-T細胞。


       CAR-T細胞是針對每個癌癥患者定制的。為了創造這些細胞,研究人員收集患者的免疫T細胞,并將人造基因插入其中。嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心部件,賦予T細胞HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力,這使得經過CAR改造的T細胞相較于天然T細胞表面受體TCR能夠識別更廣泛的目標。CAR-T細胞在實驗室中繁殖并且將其注射回患者體內。實質上,CAR-T細胞治療既是基因治療又是免疫治療。


       當CAR-T細胞受體附著于癌細胞上的分子時,它發出信號打開T細胞的破壞機制。與傳統的癌癥治療方法不同,這種生物療法只需要給予患者一次,因為CAR-T細胞在患者體內可以不斷繁殖。因此,CAR-T細胞的抗癌效果可以持續甚至隨著時間的推移而增加。


旗開得勝:改變兒童ALL的治療


       急性淋巴細胞白血?。ˋLL)是一種最為常見的兒童癌癥。通常,人們能夠利用化療來這治療這種疾病,但是有時患者在接受化療或骨髓移植等治療之后出現疾病復發或病情無法改善。


       2017年,研究人員證實,CD19-CART細胞藥物(tisagenlecleucel)可以根除兒童復發的ALL。這是過去十年兒童癌癥治療中最顯著的進步,并且可能會改變這種疾病的治療模式。 


       在復發性或難治性ALL的兒童和青年的臨床試驗中,63例患者中有52例(82%)接受tisagenlecleucel治療后3個月內癌癥緩解,6個月時75%的患者無復發。根據這些發現,FDA于2017年8月批準tisagenlecleucel用于治療B細胞ALL兒童和年輕成年患者。


       這個全球性的臨床試驗證實了既往單中心試驗的結果;然而,tisagenlecleucel免疫相關不良反應的發生率較高。近50%的患者出現嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS),這是CAR-T細胞產生炎癥分子風暴的并發癥。 CRS可引起長時間發熱,血壓偏低,呼吸困難,多臟器問題。盡管CRS可能會嚴重到危及生命,但現在已經有了一種有效的藥物(tocilizumab),可以抑制癥狀,并且在大多數情況下可以完全逆轉癥狀。


       此外,研究中有15%的患者出現神經系統并發癥。CAR-T細胞療法的既往臨床試驗已經報道了廣泛的神經系統不良事件,包括記憶問題,說話困難,deli妄,幻覺,癲癇發作和昏迷等。在大多數患者中,這些癥狀在幾天內可自行緩解,無長期嚴重后果。但是其他CAR-T細胞試驗中發生了幾起死亡事件,并且有嚴重的神經系統并發癥。而在這個全球性試驗中,沒有發生與CRS或神經系統并發癥有關的死亡。


       全球性的臨床試驗也有助于幫助患者接受這種新型的治療方法。這是CAR-T細胞首次從工業生產設施中產生,并通過包括美國,加拿大,歐洲,澳大利亞和日本的25個中心在內的全球供應鏈分發給患者。在那之前,CAR-T細胞的生產僅限于少數學術實驗室,沒有能力將細胞產品運送給世界各地的患者。


乘勝追擊:對成人難治性DLBCL有效


       彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL),也是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型。據估計,每年美國約有72000例新發霍奇金淋巴瘤,其中三分之一是DLBCL。


       在DLBCL患者疾病進展前至少接受過兩種方案化療的多中心臨床試驗中,51位患者中59%的患者對tisagenlecleucel有反應,43%的患者緩解。6個月時,79%的患者沒有發生淋巴瘤復發。25%的患者出現了嚴重CRS,13%的患者出現神經系統并發癥。


       在另外一項臨床試驗中,復發或難治性DLBCL,難治性原發性縱隔B細胞淋巴瘤或轉化性濾泡淋巴瘤患者接受另一種CAR-T細胞產品,稱為axicabtagene ciloleucel,也可作為CD19的靶點。首先治療的92例患者,有效率為82%,54%的患者完全緩解。平均隨訪8.7個月,39%的患者仍處于完全緩解狀態。 13%的患者發生嚴重CRS; 28%的患者出現神經系統不良反應。


       2017年10月19日,CAR-T療法Yescarta(axicabtagene ciloleucel, 曾用名KTE-C19)獲美國FDA批準上市,用于治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。這是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法,也是繼Kymriah后第二款獲批上市的CAR-T療法。


捷報頻傳:緩解多發性骨髓瘤


       靶向B細胞生物標志物CD19的CAR -T細胞療法在急性淋巴細胞性白血?。ˋLL)和部分其他淋巴瘤類型的初步試驗中,被證實非常有效,但直到現在,CAR -T細胞療法在其他腫瘤類型中成功較少。


       近年來隨著化療方案的優化,多發性骨髓瘤(MM)患者的生存預后得到了極大改善。但是MM仍然是一種不可治愈的疾病,只有大約一半的患者在診斷后5年存活。


       在一項早期的臨床試驗中,35例患者中有33例(94%)MM患者接受靶向B細胞成熟蛋白或BCMA的嵌合抗原受體(CAR)T細胞免疫治療后獲得臨床緩解,14例患者完全緩解18(ILS 2017年年會上提交的更新數據)。只有兩名患者發生了嚴重的CRS,并且沒有神經系統并發癥。


       該研究作者,來自中國西安交通大學第二附屬醫院的主要研究者趙萬紅教授表示:“隨著這種新型免疫治療的發展,可能有機會治愈多發性骨髓瘤,但我們仍需要對患者進行更長時間的隨訪以證明這一點?!?/span>


       ASCO 專家MichaelS. Sabel 教授表示:“盡管還處于研究早期,這些數據已是CAR-T細胞療法可以緩解多發性骨髓瘤的明顯標志。如此高的緩解率很罕見,特別是對于難治腫瘤而言。這證明了免疫療法和精準醫學研究的成功。我們希望未來研究能夠在多發性骨髓瘤和其他腫瘤中都取得成功?!?/span>

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